基因療法是指采用基因工程技術將正?；蛞吧突驅爰毎?，以糾正或補償因基因缺陷引起的機體功能缺陷，從而實現減緩或者治愈疾病的目的。近年來，新一代基因編輯技術、藥物遞送技術不斷取得突破，促進該領域新產品不斷獲批上市，新興企業持續受到金融資本的火熱追捧。公開數據顯示，全球基因療法領域近五年累計投融資事件數超400起、總融資額超350億美元，充足的資金推動基因療法快速發展。本文將介紹近一年來獲批上市的基因療法產品，呈現該領域蓬勃發展勢頭。

       一、基因療法發展歷程

       人體疾病的發生主要是由生命活動過程中重要物質代謝失衡或對應信號通路調節失衡所引起，其中，部分疾病是基因表達缺陷造成的對應代謝功能缺失造成?；蛑委熓沁\用基因工程技術將正?；蛞吧突驅爰毎?，糾正或補償因基因缺陷引起的機體功能缺陷，從而實現減緩或者治愈疾病的目的，具有潛在的"一次治療，終生獲益"。目前，基因療法尚無明確的界定范圍，從FDA定義來看，主要包括：Plasmid DNA、Viral vectors、Bacterial vectors、Human gene editing technology、Patient-derived cellular gene therapy products等類型，廣義上來說，核酸藥物也屬于基因治療的范疇。相較于化學藥和抗體藥物，基因療法具有組織特異性強或者根源上至于疾病的優勢，這主要是由于化學藥靶向性較差，抗體藥物雖具有較好靶向性，但作用靶點位于細胞膜膜表面，無法作用于細胞內靶點尤其是機體核酸靶點，且須長期注射使用，因此，隨著基因技術的不斷突破，基因療法有望成為最 具潛力的下一代新興療法。

       近年來，隨著基因技術的不斷突破，尤其是藥物遞送技術的快速發展以及基因測序、RNA-seq、CRISPR等技術不斷迭代，行業對于基因療法的關注度迅速提高，近五年來，全球基因療法領域項目投融資年均增長超40%，國內的增速更是超60%，全球融資項目超400件，累計融資額近400億美元，顯示出基因療法領域巨大的資本吸引力。Tessera Therapeutics、Kriya Therapeutics等初創型基因療法公司陸續獲得3億美元以上的融資，羅氏、諾華、武田以及拜耳等成熟型跨國巨頭則通過項目合作、兼并購等方式，加速布局基因療法藥物，體現了基因療法的廣闊前景。2022年以來，多款基因療法接連獲批上市，尚有一批在研品種處于快速推進之中。

       二、多款產品集中上市

       1. 芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥藥物--Upstaza

       芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥（AADCD）是一種致命的罕見遺傳病，全球約有140名患者，其中我國約有20名。由于患者體內DDC基因缺失突變，導致AADC酶缺乏，影響機體左旋多巴與5-羥色胺的代謝，造成身體多巴胺和血清素缺乏，在患者出生后6個月時開始出現疾病癥狀，包括嚴重的發育遲緩，通常無法說話、進食，甚至無力抬頭，并且患者經常出現持續數小時的癲癇樣發作（眼動危象），往往還伴隨著睡眠障礙和情緒失控。在Upstaza出現之前，該罕見遺傳病尚無有效治療方法。

       2022年7月21日，PTC Therapeutics公司基因療法Upstaza（eladocagene exuparvovec）獲得歐盟委員會批準上市，用于治療L-氨基酸脫羧酶缺乏癥（AADCD）患者，是直接注入大腦的首 款獲批基因療法，也是改變AADCD疾病進程的首 款獲批療法，在AADCD的治療乃至基因療法領域具有里程碑意義。Upstaza通過腺相關病毒2（AAV2）遞送載體將功能正常的DDC基因直接遞送到大腦的殼核中，促使機體AADC酶的恢復至正常水平，多巴胺代謝正常。美國PTC Therapeutics公司成立于1998年，專注于罕見疾病藥物開發和商業化，聚焦細胞中RNA轉錄后調控機制研究，形成了RNA剪接平臺、基因治療平臺和Bio-e平臺等核心技術，目前已上市6款產品，尚有一批覆蓋遺傳性疾病、腫瘤學、病毒學等領域的在研產品。

       圖1 PTC產品管線情況

       2．β地中海貧血癥藥物--Zynteglo

       β地中海貧血是一種嚴重的遺傳病，由于基因缺陷導致血紅蛋白中的β珠蛋白鏈合成缺失引起的貧血或病理狀態，該病廣泛分布于世界各地，全球地貧基因攜帶者約3.45億人，其中我國內地地貧基因攜帶者約有3000萬人，重型和中間型地貧患者人數約30萬人，并且正以每年約10%的速度遞增。當前對于地中海貧血傳統療法中，造血干細胞移植是唯一可以根治β-地中海貧血的方法，但費用昂貴且配型極其困難，此外，規律輸血和充分祛鐵治療目前仍是重要的治療方法之一。為了生存，患者不得不終身接受輸血治療，雖然輸血可以暫時緩解與嚴重貧血相關的癥狀，包括疲勞、虛弱和呼吸急促，但它們并不能從根本上治療疾病，并可能產生因為鐵過載和多器官損傷導致的嚴重并發癥。

       2022年8月18日，bluebird bio公司開發的首 款用于治療需要接受常規血紅細胞輸注的β地中海貧血癥的基因療法Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel）獲得FDA批準上市，Zynteglo是一次性基因治療藥物，與CAR-T基因療法類似，屬于個性化定制藥物，將患者體內分離的造血干細胞在體外進行基因工程改造，經改造后的造血干細胞回輸患者體內，從而源源不斷地生成具有正常功能的血紅細胞，極大減少患者對輸血的需求甚至不需要再進行輸血治療。然而該藥定價較為昂貴，高達280萬美元，患者可及性上仍面臨較大挑戰。美國bluebird bio是全球知名的基因治療公司，構建了世界上最龐大的離體基因治療數據庫，多項遺傳疾病的臨床研究世界領先，通過基因添加、細胞治療和基因編輯等技術，對大腦型腎上腺腦白質營養不良、鐮狀細胞病、輸血依賴型β-地中海貧血及多發性骨髓瘤等領域進行研究。

       圖2 bluebird bio產品管線情況

       3．嚴重血友病A藥物--Roctavian

       血友病是一種因遺傳性凝血活酶生成障礙引起的出血性疾病，由于人體凝血因子基因異常，導致凝血因子缺乏，引起凝血機制異常，臨床表現多為自發或外傷后出血不止、形成血腫及關節出血，其中凝血因子Ⅷ缺乏為血友病A型更為常見且絕大多數患者為男性。全球約有80萬血友病患者，其中重癥患者約27萬人，重度A型血友病的護理標準是長期終身靜脈輸注凝血因子VIII，以維持血液中有足夠的凝血因子VIII防止出血，根本解決方案是將健康基因移植到患者體內或糾正導致疾病的基因缺陷部分。

       2022年8月25日，BioMarin Pharmaceutical公司全球首 款用于治療嚴重血友病A成人患者的基因療法Roctavian在歐盟委員會附條件批準上市，Roctavian通過腺相關病毒5（AAV5）遞送載體，通過基因改造修飾，產生與凝血因子VIII相似的氨基酸序列，相當于將編碼凝血因子VIII基因的功能性拷貝遞送到患者體內，從而幫助患者恢復自身凝血因子VIII生產能力，該藥的優勢在于患者可能只需要接受一次治療，肝細胞就可以持續表達因子VIII，從而不再需要長期接受預防性凝血因子注射。美國BioMarin Pharmaceutical公司，聚焦于嚴重的、危及生命的罕見病治療藥物開發，目前已有7款產品上市以及多款處于臨床或臨床前在研藥物。

       圖3 BioMarin Pharmaceutical產品管線情況

       4．腎上腺腦白質營養不良癥藥物--Skysona

       腎上腺腦白質營養不良（ALD）是一種罕見的X連鎖隱性遺傳病，以男性患者為主，全球每2萬名男性新生兒中就約有一名患有ALD，該疾病的致病基因編碼生成腎上腺腦白質營養不良蛋白（ALDP），細胞中過氧化物酶體對超長鏈脂肪酸（VLCFA）的氧化發生障礙，導致超長鏈脂肪酸在血、腦白質、腎上腺皮質等器官和組織內大量聚積，引起中樞神經系統脫髓鞘和腎上腺皮質萎縮或發育不良，大約40%的ALD男童患者會發展為CALD，這是ALD中最嚴重的一種，CALD是一種罕見的神經退行性疾病，癥狀通常發生于兒童時期（中位年齡為7歲），可迅速導致進行性、不可逆的神經功能喪失和死亡。目前該病尚無特 效治療藥物，且治療方法有一定的局限性，大多采用大量糖皮質類固醇，亦可用抗凝治療。未來非特異性治療包括誘導完好少突膠質細胞對脫髓鞘軸突重新進行修復，形成新的髓鞘或進行胚胎干細胞移植，后者可分化成有功能的，成髓鞘的少突膠質細胞。

       2022年9月，bluebird bio公司用于延緩4-17歲早期活動性腦性腎上腺腦白質營養不良（CALD）男童的神經功能障礙的基因療法Skysona（elivaldogene autotemcel，eli-cel）上市。Skysona有望實現一次給藥、終身有效，且無需造血干細胞移植，曾獲FDA授予的突破性療法認定、孤兒藥和優先審評資格。該藥利用慢病毒載體，在體外將ABCD1基因的功能性拷貝導入到患者自身的造血干細胞中，再輸回到患者體內產生ALD蛋白，從而促進VLCFAs的分解，其治療目標是阻止CALD的進展，并盡可能保留神經功能，包括保留患者的運動功能和溝通能力。

       到了2023年，5月，Krystal開發的基因療法Vyjuvek獲得FDA批準上市，用于治療營養不良性大皰性表皮松解癥（DEB），是首 個FDA批準的外用基因療法，也是首 款可重復給藥的基因療法；6月，Sarepta與羅氏聯合開發的基因療法Elevidys獲得FDA加速批準上市，成為首 個用于治療杜氏肌營養不良（DMD）4-5歲患者的一次性基因療法，實現該領域基因療法零的突破。

       三、市場應用及展望

       基因療法大多數針對罕見疾病，通常認為患者人數較少，然而就我國而言，面對龐大的人口基數，或許罕見病并不"罕見"，且這類疾病通常面臨無藥可用的窘境，嚴重影響了患者生存，亟需突破性療法藥物?；虔煼ㄩ_發難度較大，首先要確保藥物的安全性，對技術水平要求較高，尤其依賴藥物遞送和基因編輯等技術，其發展歷程也是幾經沉浮，近年來逐漸迎來了大突破、大增長。然而，基因療法突破技術上的艱難險阻，產品獲批上市后即面臨商業化的難題，國內CAR-T療法高達120萬元的定價令部分患者遙不可及，上文bluebird bio公司的Zynteglo定價更是高達280萬美元，基因療法定價屢創新高，如何商業化，提高患者可及性成為了企業必須面對的問題。

       目前，國際上主要的基因治療藥物支付模式有：分期付款：在規定的時間范圍內，若治療有效則定期費用，將一次治療產生的高額費用分散到一段時期，降低患者及社會短期內資金壓力；按療效付費：基于治療結果的付款方式，使得在應對基因治療長期效果的不確定性方面更具可操作性；專項基金：通過成立專項基金的方式，緩解支付壓力。國內目前的支付方式仍較為單一，對基本醫保存在一定的依賴，據公開數據，去年國家醫保目錄已經納入涵蓋29種罕見病的58種藥物，納入醫保的罕見病藥物數量占所有上市的罕見病藥物的比例已達到2/3，然而目前仍有部分年治療費用超50萬元的高值藥未進入醫保，受限于高昂的治療費用，患者依然面臨"用不起藥"的困境。我國應嘗試加快構建基于基本醫保保障的多層次支付體系，一是加快完善各層級商業保險，以"政府指導+市場化運行"的方式，開發出更多的商業保險產品，作為醫保的有效補充形式；二是探索設立專項基金，通過政府引導，探索設立專項救助基金，資金來源可以是慈善捐贈、社會眾籌等。只有建立起完善的支付體系，才能真正惠及患者，從市場終端拉動基因治療藥物的發展。